• כניסת חברים
  • צור קשר
  • הצטרפות / תשלום דמי חבר
  • מטופלים משתפים
החברה הישראלית להשתלותהחברה הישראלית להשתלות
החברה הישראלית להשתלות
The Israel Transplantation Society
  • דף הבית
  • חדשות
  • כנסים ותיעוד כנסים »
    • תעוד אירועים
  • הנחיות אבחון וטיפול
  • מאמרים וסקירות
  • הצגות מקרים לדיון
  • קישורים »
    • מאגרי מידע »
      • כלי מידע מקצועיים Medscape
  • דף הבית
  • חדשות
  • כנסים ותיעוד כנסים
    • תעוד אירועים
  • הנחיות אבחון וטיפול
  • מאמרים וסקירות
  • הצגות מקרים לדיון
  • קישורים
    • מאגרי מידע
      • כלי מידע מקצועיים Medscape
החברה הישראלית להשתלות
  • דף הבית
  • חדשות
  • כנסים ותיעוד כנסים »
    • תעוד אירועים
  • הנחיות אבחון וטיפול
  • מאמרים וסקירות
  • הצגות מקרים לדיון
  • קישורים »
    • מאגרי מידע »
      • כלי מידע מקצועיים Medscape
  • דף הבית
  • חדשות
  • כנסים ותיעוד כנסים
    • תעוד אירועים
  • הנחיות אבחון וטיפול
  • מאמרים וסקירות
  • הצגות מקרים לדיון
  • קישורים
    • מאגרי מידע
      • כלי מידע מקצועיים Medscape
ראשי » חדשות » ההשפעה של מעכבי קלצינאורין על תפקוד כלייתי וקרדיווסקולארי במושתלי ריאה (Sci Rep)

ההשפעה של מעכבי קלצינאורין על תפקוד כלייתי וקרדיווסקולארי במושתלי ריאה (Sci Rep)

תאריך: 06/03/2023

במאמר שפורסם בכתב העת Scientific Reports מדווחים חוקרים על תוצאות מחקר חדש, מהן עולה כי רמות שפל גבוהות של מעכבי קלצינאורין בדם בבדיקות חוזרות מלוות בסיכון מוגבר להתפתחות ליקוי כלייתי, אך לא זוהה קשר בין רמות גבוהות של התרופה בדם ובין עליה בסיכון הקרדיווסקולארי.

ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי בחולים לאחר השתלת כליה נדרש טיפול לדיכוי חיסוני למניעת דחיית שתל. עם זאת, תרופות אלו אינן חפות מסכנות אפשריות. טיפול בתרופות ממשפחת מעכבי קלצינאורין עשוי להביא לעליה בסיכון להתפתחות גורמי סיכון קרדיווסקולאריים והפרעה בתפקוד הכלייתי בתקופה שלאחר ההשתלה עם השלכות על איכות החיים והמהלך לאחר ההשתלה. להערכת הרעילות הקרדיווסקולארית והכלייתית לאחר טיפול במעכבי קלצינאורין כטיפול אחזקה במושתלי ריאה, החוקרים בחנו את הנתונים אודות 165 חולים שעברו השתלת ריאה בין תחילת שנת 2015 ועד 8 בדצמבר בשנת 2018.

המשתתפים במחקר סווגו לשתי קבוצות על-פי הטיפול התרופתי: Cyclosporine ניתן ל-11 חולים ו-Tacrolimus ניתן ל-154 חולים.

במסגרת המחקר נבחנו שיעורי הופעה חדשה של יתר לחץ דם עורקי, סוכרת, היפרליפידמיה והפרעה בתפקוד כלייתי לאחר התחלת טיפול במעכבי קלצינאורין. מעבר לכך, החוקרים בחנו את מרווח הזמן עד להופעת אירועים אלו.

בקרב מטופלים ב-Cyclosporine דווח על שיעור גבוה יותר של הופעה חדשה של יתר לחץ דם (p<0.001) וליקוי בתפקוד הכלייתי (p=0.047). שיעורי הופעה חדשה של היפרליפידמיה היו דומים בין שתי קבוצות הטיפול במעכבי קלצינאורין ושיעורי הופעה חדשה של סוכרת תועדו רק בקרב מושתלי ריאה שטופלו ב-Tacrolimus.

בנוכחות רמות שפל של Tacrolimus שהיו גבוהות מהטווח העליון של הנורמה לפחות בארבע מדידות במהלך התקופה שלאחר השתלת ריאה תועד סיכון מוגבר להתפתחות ליקוי כלייתי. לא תועד קשר מובהק סטטיסטית בין רמות סופרה-תרפויטיות של מעכבי קלצינאורין ובין רעילות אחרת שנבחנו המחקר.

החוקרים מסכמים וכותבים כי רמות גבוהות של מעכבי קלצינאורין מלוות בסיכון מוגבר לליקוי כלייתי, אך לא זוהתה עליה בסיכון למחלות לב וכלי דם.

Sci Rep, Dec 8, 2022

מידע כללי
  • מי אנחנו
  • ועד האיגוד
  • כניסת חברים
  • הצטרפות / תשלום דמי חבר
  • תקנון החברה
  • צור קשר
  • ארכיון
חדשות מאתר e-MEd
  • עליה של עשרות אחוזים בשיעורי התמותה על-רקע היריון בשנים האחרונות בארצות הברית (JAMA Netw Open)
    1 במאי 2025
  • אימוני אינטרוול בעצימות גבוהה מפחיתים סיכון להידרדרות תפקוד כלייתי בקשישים (J Am Society Nephrol)
    15 באפריל 2025
  • במסגרת תכנית הצלבת השתלות בינלאומית, בוצעו בין ישראל וקפריסין שמונה השתלות כליה
    4 בספטמבר 2024
  • סיכויי הישרדות נמוכים יותר בחולים עם אבחנה של סוכרת בעת אבחנת אובדן שתל כליה (Clin Kidney J)
    12 באוגוסט 2024
  • צור קשר
  • תנאי שימוש
  • עדכונים מהתעשייה
  • ארכיון

נותנות החסות לאיגוד:

מופעל על ידי e-med.co.il
© החברה הישראלית להשתלות | כל הזכויות שמורות
גלילה לראש העמוד
ניתן להשתמש בחצי המקלדת בכדי לנווט בין כפתורי הרכיב
מופעל על ידי
",e=e.removeChild(e.firstChild)):"string"==typeof o.is?e=l.createElement(a,{is:o.is}):(e=l.createElement(a),"select"===a&&(l=e,o.multiple?l.multiple=!0:o.size&&(l.size=o.size))):e=l.createElementNS(e,a),e[Ni]=t,e[Pi]=o,Pl(e,t,!1,!1),t.stateNode=e,l=Ae(a,o),a){case"iframe":case"object":case"embed":Te("load",e),u=o;break;case"video":case"audio":for(u=0;u<$a.length;u++)Te($a[u],e);u=o;break;case"source":Te("error",e),u=o;break;case"img":case"image":case"link":Te("error",e),Te("load",e),u=o;break;case"form":Te("reset",e),Te("submit",e),u=o;break;case"details":Te("toggle",e),u=o;break;case"input":A(e,o),u=M(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"option":u=B(e,o);break;case"select":e._wrapperState={wasMultiple:!!o.multiple},u=Uo({},o,{value:void 0}),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"textarea":V(e,o),u=H(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;default:u=o}Me(a,u);var s=u;for(i in s)if(s.hasOwnProperty(i)){var c=s[i];"style"===i?ze(e,c):"dangerouslySetInnerHTML"===i?(c=c?c.__html:void 0,null!=c&&Aa(e,c)):"children"===i?"string"==typeof c?("textarea"!==a||""!==c)&&X(e,c):"number"==typeof c&&X(e,""+c):"suppressContentEditableWarning"!==i&&"suppressHydrationWarning"!==i&&"autoFocus"!==i&&(ea.hasOwnProperty(i)?null!=c&&Ie(n,i):null!=c&&x(e,i,c,l))}switch(a){case"input":L(e),j(e,o,!1);break;case"textarea":L(e),$(e);break;case"option":null!=o.value&&e.setAttribute("value",""+P(o.value));break;case"select":e.multiple=!!o.multiple,n=o.value,null!=n?q(e,!!o.multiple,n,!1):null!=o.defaultValue&&q(e,!!o.multiple,o.defaultValue,!0);break;default:"function"==typeof u.onClick&&(e.onclick=Fe)}Ve(a,o)&&(t.effectTag|=4)}null!==t.ref&&(t.effectTag|=128)}return null;case 6:if(e&&null!=t.stateNode)Ll(e,t,e.memoizedProps,o);else{if("string"!=typeof o&&null===t.stateNode)throw Error(r(166));n=yn(yu.current),yn(bu.current),Jn(t)?(n=t.stateNode,o=t.memoizedProps,n[Ni]=t,n.nodeValue!==o&&(t.effectTag|=4)):(n=(9===n.nodeType?n:n.ownerDocument).createTextNode(o),n[Ni]=t,t.stateNode=n)}return null;case 13:return zt(vu),o=t.memoizedState,0!==(64&t.effectTag)?(t.expirationTime=n,t):(n=null!==o,o=!1,null===e?void 0!==t.memoizedProps.fallback&&Jn(t):(a=e.memoizedState,o=null!==a,n||null===a||(a=e.child.sibling,null!==a&&(i=t.firstEffect,null!==i?(t.firstEffect=a,a.nextEffect=i):(t.firstEffect=t.lastEffect=a,a.nextEffect=null),a.effectTag=8))),n&&!o&&0!==(2&t.mode)&&(null===e&&!0!==t.memoizedProps.unstable_avoidThisFallback||0!==(1&vu.current)?rs===Qu&&(rs=Yu):(rs!==Qu&&rs!==Yu||(rs=Gu),0!==us&&null!==es&&(To(es,ns),Co(es,us)))),(n||o)&&(t.effectTag|=4),null);case 4:return wn(),Ol(t),null;case 10:return Zt(t),null;case 17:return It(t.type)&&Ft(),null;case 19:if(zt(vu),o=t.memoizedState,null===o)return null;if(a=0!==(64&t.effectTag),i=o.rendering,null===i){if(a)mr(o,!1);else if(rs!==Qu||null!==e&&0!==(64&e.effectTag))for(i=t.child;null!==i;){if(e=_n(i),null!==e){for(t.effectTag|=64,mr(o,!1),a=e.updateQueue,null!==a&&(t.updateQueue=a,t.effectTag|=4),null===o.lastEffect&&(t.firstEffect=null),t.lastEffect=o.lastEffect,o=t.child;null!==o;)a=o,i=n,a.effectTag&=2,a.nextEffect=null,a.firstEffect=null,a.lastEffect=null,e=a.alternate,null===e?(a.childExpirationTime=0,a.expirationTime=i,a.child=null,a.memoizedProps=null,a.memoizedState=null,a.updateQueue=null,a.dependencies=null):(a.childExpirationTime=e.childExpirationTime,a.expirationTime=e.expirationTime,a.child=e.child,a.memoizedProps=e.memoizedProps,a.memoizedState=e.memoizedState,a.updateQueue=e.updateQueue,i=e.dependencies,a.dependencies=null===i?null:{expirationTime:i.expirationTime,firstContext:i.firstContext,responders:i.responders}),o=o.sibling;return Mt(vu,1&vu.current|2),t.child}i=i.sibling}}else{if(!a)if(e=_n(i),null!==e){if(t.effectTag|=64,a=!0,n=e.updateQueue,null!==n&&(t.updateQueue=n,t.effectTag|=4),mr(o,!0),null===o.tail&&"hidden"===o.tailMode&&!i.alternate)return t=t.lastEffect=o.lastEffect,null!==t&&(t.nextEffect=null),null}else 2*ru()-o.renderingStartTime>o.tailExpiration&&1t)&&vs.set(e,t)))}}function Ur(e,t){e.expirationTimee?n:e,2>=e&&t!==e?0:e}function qr(e){if(0!==e.lastExpiredTime)e.callbackExpirationTime=1073741823,e.callbackPriority=99,e.callbackNode=$t(Vr.bind(null,e));else{var t=Br(e),n=e.callbackNode;if(0===t)null!==n&&(e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90);else{var r=Fr();if(1073741823===t?r=99:1===t||2===t?r=95:(r=10*(1073741821-t)-10*(1073741821-r),r=0>=r?99:250>=r?98:5250>=r?97:95),null!==n){var o=e.callbackPriority;if(e.callbackExpirationTime===t&&o>=r)return;n!==Yl&&Bl(n)}e.callbackExpirationTime=t,e.callbackPriority=r,t=1073741823===t?$t(Vr.bind(null,e)):Wt(r,Hr.bind(null,e),{timeout:10*(1073741821-t)-ru()}),e.callbackNode=t}}}function Hr(e,t){if(ks=0,t)return t=Fr(),No(e,t),qr(e),null;var n=Br(e);if(0!==n){if(t=e.callbackNode,(Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));if(lo(),e===es&&n===ns||Kr(e,n),null!==ts){var o=Ju;Ju|=Wu;for(var a=Yr();;)try{eo();break}catch(t){Xr(e,t)}if(Gt(),Ju=o,Bu.current=a,rs===Ku)throw t=os,Kr(e,n),To(e,n),qr(e),t;if(null===ts)switch(a=e.finishedWork=e.current.alternate,e.finishedExpirationTime=n,o=rs,es=null,o){case Qu:case Ku:throw Error(r(345));case Xu:No(e,2=n){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}}if(i=Br(e),0!==i&&i!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}e.timeoutHandle=Si(oo.bind(null,e),a);break}oo(e);break;case Gu:if(To(e,n),o=e.lastSuspendedTime,n===o&&(e.nextKnownPendingLevel=ro(a)),ss&&(a=e.lastPingedTime,0===a||a>=n)){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}if(a=Br(e),0!==a&&a!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}if(1073741823!==is?o=10*(1073741821-is)-ru():1073741823===as?o=0:(o=10*(1073741821-as)-5e3,a=ru(),n=10*(1073741821-n)-a,o=a-o,0>o&&(o=0),o=(120>o?120:480>o?480:1080>o?1080:1920>o?1920:3e3>o?3e3:4320>o?4320:1960*Uu(o/1960))-o,n=o?o=0:(a=0|l.busyDelayMs,i=ru()-(10*(1073741821-i)-(0|l.timeoutMs||5e3)),o=i<=a?0:a+o-i),10 component higher in the tree to provide a loading indicator or placeholder to display."+N(i))}rs!==Zu&&(rs=Xu),l=yr(l,i),f=a;do{switch(f.tag){case 3:u=l,f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var w=Ar(f,u,t);ln(f,w); break e;case 1:u=l;var E=f.type,k=f.stateNode;if(0===(64&f.effectTag)&&("function"==typeof E.getDerivedStateFromError||null!==k&&"function"==typeof k.componentDidCatch&&(null===ms||!ms.has(k)))){f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var _=Ir(f,u,t);ln(f,_);break e}}f=f.return}while(null!==f)}ts=no(ts)}catch(e){t=e;continue}break}}function Yr(){var e=Bu.current;return Bu.current=Cu,null===e?Cu:e}function Gr(e,t){eus&&(us=e)}function Jr(){for(;null!==ts;)ts=to(ts)}function eo(){for(;null!==ts&&!Gl();)ts=to(ts)}function to(e){var t=Fu(e.alternate,e,ns);return e.memoizedProps=e.pendingProps,null===t&&(t=no(e)),qu.current=null,t}function no(e){ts=e;do{var t=ts.alternate;if(e=ts.return,0===(2048&ts.effectTag)){if(t=br(t,ts,ns),1===ns||1!==ts.childExpirationTime){for(var n=0,r=ts.child;null!==r;){var o=r.expirationTime,a=r.childExpirationTime;o>n&&(n=o),a>n&&(n=a),r=r.sibling}ts.childExpirationTime=n}if(null!==t)return t;null!==e&&0===(2048&e.effectTag)&&(null===e.firstEffect&&(e.firstEffect=ts.firstEffect),null!==ts.lastEffect&&(null!==e.lastEffect&&(e.lastEffect.nextEffect=ts.firstEffect),e.lastEffect=ts.lastEffect),1e?t:e}function oo(e){var t=qt();return Vt(99,ao.bind(null,e,t)),null}function ao(e,t){do lo();while(null!==gs);if((Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));var n=e.finishedWork,o=e.finishedExpirationTime;if(null===n)return null;if(e.finishedWork=null,e.finishedExpirationTime=0,n===e.current)throw Error(r(177));e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90,e.nextKnownPendingLevel=0;var a=ro(n);if(e.firstPendingTime=a,o<=e.lastSuspendedTime?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:o<=e.firstSuspendedTime&&(e.firstSuspendedTime=o-1),o<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),o<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0),e===es&&(ts=es=null,ns=0),1u&&(c=u,u=l,l=c),c=Ue(w,l),f=Ue(w,u),c&&f&&(1!==k.rangeCount||k.anchorNode!==c.node||k.anchorOffset!==c.offset||k.focusNode!==f.node||k.focusOffset!==f.offset)&&(E=E.createRange(),E.setStart(c.node,c.offset),k.removeAllRanges(),l>u?(k.addRange(E),k.extend(f.node,f.offset)):(E.setEnd(f.node,f.offset),k.addRange(E)))))),E=[];for(k=w;k=k.parentNode;)1===k.nodeType&&E.push({element:k,left:k.scrollLeft,top:k.scrollTop});for("function"==typeof w.focus&&w.focus(),w=0;w=t&&e<=t}function To(e,t){var n=e.firstSuspendedTime,r=e.lastSuspendedTime;nt||0===n)&&(e.lastSuspendedTime=t),t<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),t<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0)}function Co(e,t){t>e.firstPendingTime&&(e.firstPendingTime=t);var n=e.firstSuspendedTime;0!==n&&(t>=n?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:t>=e.lastSuspendedTime&&(e.lastSuspendedTime=t+1),t>e.nextKnownPendingLevel&&(e.nextKnownPendingLevel=t))}function No(e,t){var n=e.lastExpiredTime;(0===n||n>t)&&(e.lastExpiredTime=t)}function Po(e,t,n,o){var a=t.current,i=Fr(),l=su.suspense;i=jr(i,a,l);e:if(n){n=n._reactInternalFiber;t:{if(J(n)!==n||1!==n.tag)throw Error(r(170));var u=n;do{switch(u.tag){case 3:u=u.stateNode.context;break t;case 1:if(It(u.type)){u=u.stateNode.__reactInternalMemoizedMergedChildContext;break t}}u=u.return}while(null!==u);throw Error(r(171))}if(1===n.tag){var s=n.type;if(It(s)){n=Dt(n,s,u);break e}}n=u}else n=Al;return null===t.context?t.context=n:t.pendingContext=n,t=on(i,l),t.payload={element:e},o=void 0===o?null:o,null!==o&&(t.callback=o),an(a,t),Dr(a,i),i}function Oo(e){if(e=e.current,!e.child)return null;switch(e.child.tag){case 5:return e.child.stateNode;default:return e.child.stateNode}}function Ro(e,t){e=e.memoizedState,null!==e&&null!==e.dehydrated&&e.retryTime"+t.valueOf().toString()+"",t=ba.firstChild;e.firstChild;)e.removeChild(e.firstChild);for(;t.firstChild;)e.appendChild(t.firstChild)}}),Ia={animationend:Y("Animation","AnimationEnd"),animationiteration:Y("Animation","AnimationIteration"),animationstart:Y("Animation","AnimationStart"),transitionend:Y("Transition","TransitionEnd")},Fa={},ja={};na&&(ja=document.createElement("div").style,"AnimationEvent"in window||(delete Ia.animationend.animation,delete Ia.animationiteration.animation,delete Ia.animationstart.animation),"TransitionEvent"in window||delete Ia.transitionend.transition);var Da,Ua,Ba,qa=G("animationend"),Ha=G("animationiteration"),Va=G("animationstart"),Wa=G("transitionend"),$a="abort canplay canplaythrough durationchange emptied encrypted ended error loadeddata loadedmetadata loadstart pause play playing progress ratechange seeked seeking stalled suspend timeupdate volumechange waiting".split(" "),Qa=new("function"==typeof WeakMap?WeakMap:Map),Ka=null,Xa=[],Ya=!1,Ga=[],Za=null,Ja=null,ei=null,ti=new Map,ni=new Map,ri=[],oi="mousedown mouseup touchcancel touchend touchstart auxclick dblclick pointercancel pointerdown pointerup dragend dragstart drop compositionend compositionstart keydown keypress keyup input textInput close cancel copy cut paste click change contextmenu reset submit".split(" "),ai="focus blur dragenter dragleave mouseover mouseout pointerover pointerout gotpointercapture lostpointercapture".split(" "),ii={},li=new Map,ui=new Map,si=["abort","abort",qa,"animationEnd",Ha,"animationIteration",Va,"animationStart","canplay","canPlay","canplaythrough","canPlayThrough","durationchange","durationChange","emptied","emptied","encrypted","encrypted","ended","ended","error","error","gotpointercapture","gotPointerCapture","load","load","loadeddata","loadedData","loadedmetadata","loadedMetadata","loadstart","loadStart","lostpointercapture","lostPointerCapture","playing","playing","progress","progress","seeking","seeking","stalled","stalled","suspend","suspend","timeupdate","timeUpdate",Wa,"transitionEnd","waiting","waiting"];Se("blur blur cancel cancel click click close close contextmenu contextMenu copy copy cut cut auxclick auxClick dblclick doubleClick dragend dragEnd dragstart dragStart drop drop focus focus input input invalid invalid keydown keyDown keypress keyPress keyup keyUp mousedown mouseDown mouseup mouseUp paste paste pause pause play play pointercancel pointerCancel pointerdown pointerDown pointerup pointerUp ratechange rateChange reset reset seeked seeked submit submit touchcancel touchCancel touchend touchEnd touchstart touchStart volumechange volumeChange".split(" "),0),Se("drag drag dragenter dragEnter dragexit dragExit dragleave dragLeave dragover dragOver mousemove mouseMove mouseout mouseOut mouseover mouseOver pointermove pointerMove pointerout pointerOut pointerover pointerOver scroll scroll toggle toggle touchmove touchMove wheel wheel".split(" "),1),Se(si,2);for(var ci="change selectionchange textInput compositionstart compositionend compositionupdate".split(" "),fi=0;fi=ji),Bi=String.fromCharCode(32),qi={beforeInput:{phasedRegistrationNames:{bubbled:"onBeforeInput",captured:"onBeforeInputCapture"},dependencies:["compositionend","keypress","textInput","paste"]},compositionEnd:{phasedRegistrationNames:{bubbled:"onCompositionEnd",captured:"onCompositionEndCapture"},dependencies:"blur compositionend keydown keypress keyup mousedown".split(" ")},compositionStart:{phasedRegistrationNames:{bubbled:"onCompositionStart",captured:"onCompositionStartCapture"},dependencies:"blur compositionstart keydown keypress keyup mousedown".split(" ")},compositionUpdate:{phasedRegistrationNames:{bubbled:"onCompositionUpdate",captured:"onCompositionUpdateCapture"},dependencies:"blur compositionupdate keydown keypress keyup mousedown".split(" ")}},Hi=!1,Vi=!1,Wi={eventTypes:qi,extractEvents:function(e,t,n,r){var o;if(Fi)e:{switch(e){case"compositionstart":var a=qi.compositionStart;break e;case"compositionend":a=qi.compositionEnd;break e;case"compositionupdate":a=qi.compositionUpdate;break e}a=void 0}else Vi?dt(e,n)&&(a=qi.compositionEnd):"keydown"===e&&229===n.keyCode&&(a=qi.compositionStart);return a?(Ui&&"ko"!==n.locale&&(Vi||a!==qi.compositionStart?a===qi.compositionEnd&&Vi&&(o=at()):(Ri=r,Li="value"in Ri?Ri.value:Ri.textContent,Vi=!0)),a=Mi.getPooled(a,t,n,r),o?a.data=o:(o=pt(n),null!==o&&(a.data=o)),ot(a),o=a):o=null,(e=Di?ht(e,n):mt(e,n))?(t=Ai.getPooled(qi.beforeInput,t,n,r),t.data=e,ot(t)):t=null,null===o?t:null===t?o:[o,t]}},$i={color:!0,date:!0,datetime:!0,"datetime-local":!0,email:!0,month:!0,number:!0,password:!0,range:!0,search:!0,tel:!0,text:!0,time:!0,url:!0,week:!0},Qi={change:{phasedRegistrationNames:{bubbled:"onChange",captured:"onChangeCapture"},dependencies:"blur change click focus input keydown keyup selectionchange".split(" ")}},Ki=null,Xi=null,Yi=!1;na&&(Yi=se("input")&&(!document.documentMode||9=document.documentMode,fl={select:{phasedRegistrationNames:{bubbled:"onSelect",captured:"onSelectCapture"},dependencies:"blur contextmenu dragend focus keydown keyup mousedown mouseup selectionchange".split(" ")}},dl=null,pl=null,hl=null,ml=!1,bl={eventTypes:fl,extractEvents:function(e,t,n,r,o,a){if(o=a||(r.window===r?r.document:9===r.nodeType?r:r.ownerDocument),!(a=!o)){e:{o=Z(o),a=ta.onSelect;for(var i=0;inu?Hl:function(){return Hl()-nu},ou={current:null},au=null,iu=null,lu=null,uu=!1,su=ma.ReactCurrentBatchConfig,cu=(new Do.Component).refs,fu={isMounted:function(e){return!!(e=e._reactInternalFiber)&&J(e)===e},enqueueSetState:function(e,t,n){e=e._reactInternalFiber;var r=Fr(),o=su.suspense;r=jr(r,e,o),o=on(r,o),o.payload=t,void 0!==n&&null!==n&&(o.callback=n),an(e,o),Dr(e,r)},enqueueReplaceState:function(e,t,n){e=e._reactInternalFiber;var r=Fr(),o=su.suspense;r=jr(r,e,o),o=on(r,o),o.tag=1,o.payload=t,void 0!==n&&null!==n&&(o.callback=n),an(e,o),Dr(e,r)},enqueueForceUpdate:function(e,t){e=e._reactInternalFiber;var n=Fr(),r=su.suspense;n=jr(n,e,r),r=on(n,r),r.tag=2,void 0!==t&&null!==t&&(r.callback=t),an(e,r),Dr(e,n)}},du=Array.isArray,pu=gn(!0),hu=gn(!1),mu={},bu={current:mu},gu={current:mu},yu={current:mu},vu={current:0},wu=ma.ReactCurrentDispatcher,Eu=ma.ReactCurrentBatchConfig,ku=0,_u=null,xu=null,Su=null,Tu=!1,Cu={readContext:tn,useCallback:Sn,useContext:Sn,useEffect:Sn,useImperativeHandle:Sn,useLayoutEffect:Sn,useMemo:Sn,useReducer:Sn,useRef:Sn,useState:Sn,useDebugValue:Sn,useResponder:Sn,useDeferredValue:Sn,useTransition:Sn},Nu={readContext:tn,useCallback:Vn,useContext:tn,useEffect:jn,useImperativeHandle:function(e,t,n){return n=null!==n&&void 0!==n?n.concat([e]):null,In(4,2,Bn.bind(null,t,e),n)},useLayoutEffect:function(e,t){return In(4,2,e,t)},useMemo:function(e,t){var n=Nn();return t=void 0===t?null:t,e=e(),n.memoizedState=[e,t],e},useReducer:function(e,t,n){var r=Nn();return t=void 0!==n?n(t):t,r.memoizedState=r.baseState=t,e=r.queue={pending:null,dispatch:null,lastRenderedReducer:e,lastRenderedState:t},e=e.dispatch=Kn.bind(null,_u,e),[r.memoizedState,e]},useRef:function(e){var t=Nn();return e={current:e},t.memoizedState=e},useState:zn,useDebugValue:Hn,useResponder:xn,useDeferredValue:function(e,t){var n=zn(e),r=n[0],o=n[1];return jn(function(){var n=Eu.suspense;Eu.suspense=void 0===t?null:t;try{o(e)}finally{Eu.suspense=n}},[e,t]),r},useTransition:function(e){var t=zn(!1),n=t[0];return t=t[1],[Vn(Qn.bind(null,t,e),[t,e]),n]}},Pu={readContext:tn,useCallback:Wn,useContext:tn,useEffect:Dn,useImperativeHandle:qn,useLayoutEffect:Un,useMemo:$n,useReducer:Rn,useRef:An,useState:function(){return Rn(On)},useDebugValue:Hn,useResponder:xn,useDeferredValue:function(e,t){var n=Rn(On),r=n[0],o=n[1];return Dn(function(){var n=Eu.suspense;Eu.suspense=void 0===t?null:t;try{o(e)}finally{Eu.suspense=n}},[e,t]),r},useTransition:function(e){var t=Rn(On),n=t[0];return t=t[1],[Wn(Qn.bind(null,t,e),[t,e]),n]}},Ou={readContext:tn,useCallback:Wn,useContext:tn,useEffect:Dn,useImperativeHandle:qn,useLayoutEffect:Un,useMemo:$n,useReducer:Ln,useRef:An,useState:function(){return Ln(On)},useDebugValue:Hn,useResponder:xn,useDeferredValue:function(e,t){var n=Ln(On),r=n[0],o=n[1];return Dn(function(){var n=Eu.suspense;Eu.suspense=void 0===t?null:t;try{o(e)}finally{Eu.suspense=n}},[e,t]),r},useTransition:function(e){var t=Ln(On),n=t[0];return t=t[1],[Wn(Qn.bind(null,t,e),[t,e]),n]}},Ru=null,Lu=null,zu=!1,Mu=ma.ReactCurrentOwner,Au=!1,Iu={dehydrated:null,retryTime:0};Pl=function(e,t){for(var n=t.child;null!==n;){if(5===n.tag||6===n.tag)e.appendChild(n.stateNode);else if(4!==n.tag&&null!==n.child){n.child.return=n,n=n.child;continue}if(n===t)break;for(;null===n.sibling;){if(null===n.return||n.return===t)return;n=n.return}n.sibling.return=n.return,n=n.sibling}},Ol=function(){},Rl=function(e,t,n,r,o){var a=e.memoizedProps;if(a!==r){var i=t.stateNode;switch(yn(bu.current),e=null,n){case"input":a=M(i,a),r=M(i,r),e=[];break;case"option":a=B(i,a),r=B(i,r),e=[];break;case"select":a=Uo({},a,{value:void 0}),r=Uo({},r,{value:void 0}),e=[];break;case"textarea":a=H(i,a),r=H(i,r),e=[];break;default:"function"!=typeof a.onClick&&"function"==typeof r.onClick&&(i.onclick=Fe)}Me(n,r);var l,u;n=null;for(l in a)if(!r.hasOwnProperty(l)&&a.hasOwnProperty(l)&&null!=a[l])if("style"===l)for(u in i=a[l])i.hasOwnProperty(u)&&(n||(n={}),n[u]="");else"dangerouslySetInnerHTML"!==l&&"children"!==l&&"suppressContentEditableWarning"!==l&&"suppressHydrationWarning"!==l&&"autoFocus"!==l&&(ea.hasOwnProperty(l)?e||(e=[]):(e=e||[]).push(l,null));for(l in r){var s=r[l];if(i=null!=a?a[l]:void 0,r.hasOwnProperty(l)&&s!==i&&(null!=s||null!=i))if("style"===l)if(i){for(u in i)!i.hasOwnProperty(u)||s&&s.hasOwnProperty(u)||(n||(n={}),n[u]="");for(u in s)s.hasOwnProperty(u)&&i[u]!==s[u]&&(n||(n={}),n[u]=s[u])}else n||(e||(e=[]),e.push(l,n)),n=s;else"dangerouslySetInnerHTML"===l?(s=s?s.__html:void 0,i=i?i.__html:void 0,null!=s&&i!==s&&(e=e||[]).push(l,s)):"children"===l?i===s||"string"!=typeof s&&"number"!=typeof s||(e=e||[]).push(l,""+s):"suppressContentEditableWarning"!==l&&"suppressHydrationWarning"!==l&&(ea.hasOwnProperty(l)?(null!=s&&Ie(o,l),e||i===s||(e=[])):(e=e||[]).push(l,s))}n&&(e=e||[]).push("style",n),o=e,(t.updateQueue=o)&&(t.effectTag|=4)}},Ll=function(e,t,n,r){n!==r&&(t.effectTag|=4)};var Fu,ju="function"==typeof WeakSet?WeakSet:Set,Du="function"==typeof WeakMap?WeakMap:Map,Uu=Math.ceil,Bu=ma.ReactCurrentDispatcher,qu=ma.ReactCurrentOwner,Hu=0,Vu=8,Wu=16,$u=32,Qu=0,Ku=1,Xu=2,Yu=3,Gu=4,Zu=5,Ju=Hu,es=null,ts=null,ns=0,rs=Qu,os=null,as=1073741823,is=1073741823,ls=null,us=0,ss=!1,cs=0,fs=500,ds=null,ps=!1,hs=null,ms=null,bs=!1,gs=null,ys=90,vs=null,ws=0,Es=null,ks=0;Fu=function(e,t,n){var o=t.expirationTime;if(null!==e){var a=t.pendingProps;if(e.memoizedProps!==a||Fl.current)Au=!0;else{if(o=n?cr(e,t,n):(Mt(vu,1&vu.current),t=hr(e,t,n),null!==t?t.sibling:null);Mt(vu,1&vu.current);break;case 19:if(o=t.childExpirationTime>=n,0!==(64&e.effectTag)){if(o)return pr(e,t,n);t.effectTag|=64}if(a=t.memoizedState,null!==a&&(a.rendering=null,a.tail=null),Mt(vu,vu.current),!o)return null}return hr(e,t,n)}Au=!1}}else Au=!1;switch(t.expirationTime=0,t.tag){case 2:if(o=t.type,null!==e&&(e.alternate=null,t.alternate=null,t.effectTag|=2),e=t.pendingProps,a=At(t,Il.current),en(t,n),a=Cn(null,t,o,e,a,n),t.effectTag|=1,"object"==typeof a&&null!==a&&"function"==typeof a.render&&void 0===a.$$typeof){if(t.tag=1,t.memoizedState=null,t.updateQueue=null,It(o)){var i=!0;Ut(t)}else i=!1;t.memoizedState=null!==a.state&&void 0!==a.state?a.state:null,nn(t);var l=o.getDerivedStateFromProps;"function"==typeof l&&cn(t,o,l,e),a.updater=fu,t.stateNode=a,a._reactInternalFiber=t,hn(t,o,e,n),t=ur(null,t,o,!0,i,n)}else t.tag=0,tr(null,t,a,n),t=t.child;return t;case 16:e:{if(a=t.elementType,null!==e&&(e.alternate=null,t.alternate=null,t.effectTag|=2),e=t.pendingProps,T(a),1!==a._status)throw a._result;switch(a=a._result,t.type=a,i=t.tag=yo(a),e=Yt(a,e),i){case 0:t=ir(null,t,a,e,n);break e;case 1:t=lr(null,t,a,e,n);break e;case 11:t=nr(null,t,a,e,n);break e;case 14:t=rr(null,t,a,Yt(a.type,e),o,n);break e}throw Error(r(306,a,""))}return t;case 0:return o=t.type,a=t.pendingProps,a=t.elementType===o?a:Yt(o,a),ir(e,t,o,a,n);case 1:return o=t.type,a=t.pendingProps,a=t.elementType===o?a:Yt(o,a),lr(e,t,o,a,n);case 3:if(sr(t),o=t.updateQueue,null===e||null===o)throw Error(r(282));if(o=t.pendingProps,a=t.memoizedState,a=null!==a?a.element:null,rn(e,t),un(t,o,null,n),o=t.memoizedState.element,o===a)er(),t=hr(e,t,n);else{if((a=t.stateNode.hydrate)&&(Lu=$e(t.stateNode.containerInfo.firstChild),Ru=t,a=zu=!0),a)for(n=hu(t,null,o,n),t.child=n;n;)n.effectTag=n.effectTag&-3|1024,n=n.sibling;else tr(e,t,o,n),er();t=t.child}return t;case 5:return En(t),null===e&&Gn(t),o=t.type,a=t.pendingProps,i=null!==e?e.memoizedProps:null,l=a.children,We(o,a)?l=null:null!==i&&We(o,i)&&(t.effectTag|=16),ar(e,t),4&t.mode&&1!==n&&a.hidden?(t.expirationTime=t.childExpirationTime=1,t=null):(tr(e,t,l,n),t=t.child),t;case 6:return null===e&&Gn(t),null;case 13:return cr(e,t,n);case 4:return vn(t,t.stateNode.containerInfo),o=t.pendingProps,null===e?t.child=pu(t,null,o,n):tr(e,t,o,n),t.child;case 11:return o=t.type,a=t.pendingProps,a=t.elementType===o?a:Yt(o,a),nr(e,t,o,a,n);case 7:return tr(e,t,t.pendingProps,n),t.child;case 8:return tr(e,t,t.pendingProps.children,n),t.child;case 12:return tr(e,t,t.pendingProps.children,n),t.child;case 10:e:{o=t.type._context,a=t.pendingProps,l=t.memoizedProps,i=a.value;var u=t.type._context;if(Mt(ou,u._currentValue),u._currentValue=i,null!==l)if(u=l.value,i=ul(u,i)?0:0|("function"==typeof o._calculateChangedBits?o._calculateChangedBits(u,i):1073741823),0===i){if(l.children===a.children&&!Fl.current){t=hr(e,t,n);break e}}else for(u=t.child,null!==u&&(u.return=t);null!==u;){var s=u.dependencies;if(null!==s){l=u.child;for(var c=s.firstContext;null!==c;){if(c.context===o&&0!==(c.observedBits&i)){1===u.tag&&(c=on(n,null),c.tag=2,an(u,c)),u.expirationTimeB.length&&B.push(e)}function p(e,t,n,o){var a=typeof e;"undefined"!==a&&"boolean"!==a||(e=null);var i=!1;if(null===e)i=!0;else switch(a){case"string":case"number":i=!0;break;case"object":switch(e.$$typeof){case k:case _:i=!0}}if(i)return n(o,e,""===t?"."+m(e,0):t),1;if(i=0,t=""===t?".":t+":",Array.isArray(e))for(var l=0;l>>1,o=e[r];if(!(void 0!==o&&0a(l,n))void 0!==s&&0>a(s,l)?(e[r]=s,e[u]=n,r=u):(e[r]=l,e[i]=n,r=i);else{if(!(void 0!==s&&0>a(s,n)))break e;e[r]=s,e[u]=n,r=u}}}return t}return null}function a(e,t){var n=e.sortIndex-t.sortIndex;return 0!==n?n:e.id-t.id}function i(e){for(var t=r(z);null!==t;){if(null===t.callback)o(z);else{if(!(t.startTime<=e))break;o(z),t.sortIndex=t.expirationTime,n(L,t)}t=r(z)}}function l(e){if(D=!1,i(e),!j)if(null!==r(L))j=!0,c(u);else{var t=r(z);null!==t&&f(l,t.startTime-e)}}function u(e,n){j=!1,D&&(D=!1,d()),F=!0;var a=I;try{for(i(n),A=r(L);null!==A&&(!(A.expirationTime>n)||e&&!p());){var u=A.callback;if(null!==u){A.callback=null,I=A.priorityLevel;var s=u(A.expirationTime<=n);n=t.unstable_now(),"function"==typeof s?A.callback=s:A===r(L)&&o(L),i(n)}else o(L);A=r(L)}if(null!==A)var c=!0;else{var h=r(z);null!==h&&f(l,h.startTime-n),c=!1}return c}finally{A=null,I=a,F=!1}}function s(e){switch(e){case 1:return-1;case 2:return 250;case 5:return 1073741823;case 4:return 1e4;default:return 5e3}}var c,f,d,p,h;if("undefined"==typeof window||"function"!=typeof MessageChannel){var m=null,b=null,g=function(){if(null!==m)try{var e=t.unstable_now();m(!0,e),m=null}catch(e){throw setTimeout(g,0),e}},y=Date.now();t.unstable_now=function(){return Date.now()-y},c=function(e){null!==m?setTimeout(c,0,e):(m=e,setTimeout(g,0))},f=function(e,t){b=setTimeout(e,t)},d=function(){clearTimeout(b)},p=function(){return!1},h=t.unstable_forceFrameRate=function(){}}else{var v=window.performance,w=window.Date,E=window.setTimeout,k=window.clearTimeout;if("undefined"!=typeof console){var _=window.cancelAnimationFrame;"function"!=typeof window.requestAnimationFrame&&console.error("This browser doesn't support requestAnimationFrame. Make sure that you load a polyfill in older browsers. https://fb.me/react-polyfills"),"function"!=typeof _&&console.error("This browser doesn't support cancelAnimationFrame. Make sure that you load a polyfill in older browsers. https://fb.me/react-polyfills")}if("object"==typeof v&&"function"==typeof v.now)t.unstable_now=function(){return v.now()};else{var x=w.now();t.unstable_now=function(){return w.now()-x}}var S=!1,T=null,C=-1,N=5,P=0;p=function(){return t.unstable_now()>=P},h=function(){},t.unstable_forceFrameRate=function(e){0>e||125i?(e.sortIndex=p,n(z,e),null===r(L)&&e===r(z)&&(D?d():D=!0,f(l,p-i))):(e.sortIndex=a,n(L,e),j||F||(j=!0,c(u))),e},t.unstable_shouldYield=function(){var e=t.unstable_now();i(e);var n=r(L);return n!==A&&null!==A&&null!==n&&null!==n.callback&&n.startTime<=e&&n.expirationTime-1?t:e}function f(e,t){t=t||{};var n=t.body;if(f.prototype.isPrototypeOf(e)){if(e.bodyUsed)throw new TypeError("Already read");this.url=e.url,this.credentials=e.credentials,t.headers||(this.headers=new o(e.headers)),this.method=e.method,this.mode=e.mode,n||(n=e._bodyInit,e.bodyUsed=!0)}else this.url=e;if(this.credentials=t.credentials||this.credentials||"omit",!t.headers&&this.headers||(this.headers=new o(t.headers)),this.method=c(t.method||this.method||"GET"),this.mode=t.mode||this.mode||null,this.referrer=null,("GET"===this.method||"HEAD"===this.method)&&n)throw new TypeError("Body not allowed for GET or HEAD requests");this._initBody(n)}function d(e){var t=new FormData;return e.trim().split("&").forEach(function(e){if(e){var n=e.split("="),r=n.shift().replace(/\+/g," "),o=n.join("=").replace(/\+/g," ");t.append(decodeURIComponent(r),decodeURIComponent(o))}}),t}function p(e){var t=new o,n=(e.getAllResponseHeaders()||"").trim().split("\n");return n.forEach(function(e){var n=e.trim().split(":"),r=n.shift().trim(),o=n.join(":").trim();t.append(r,o)}),t}function h(e,t){t||(t={}),this.type="default",this.status=t.status,this.ok=this.status>=200&&this.status<300,this.statusText=t.statusText,this.headers=t.headers instanceof o?t.headers:new o(t.headers),this.url=t.url||"",this._initBody(e)}if(!e.fetch){var m={searchParams:"URLSearchParams"in e,iterable:"Symbol"in e&&"iterator"in Symbol,blob:"FileReader"in e&&"Blob"in e&&function(){try{return new Blob,!0}catch(e){return!1}}(),formData:"FormData"in e,arrayBuffer:"ArrayBuffer"in e};o.prototype.append=function(e,r){e=t(e),r=n(r);var o=this.map[e];o||(o=[],this.map[e]=o),o.push(r)},o.prototype.delete=function(e){delete this.map[t(e)]},o.prototype.get=function(e){var n=this.map[t(e)];return n?n[0]:null},o.prototype.getAll=function(e){return this.map[t(e)]||[]},o.prototype.has=function(e){return this.map.hasOwnProperty(t(e))},o.prototype.set=function(e,r){this.map[t(e)]=[n(r)]},o.prototype.forEach=function(e,t){Object.getOwnPropertyNames(this.map).forEach(function(n){this.map[n].forEach(function(r){e.call(t,r,n,this)},this)},this)},o.prototype.keys=function(){var e=[];return this.forEach(function(t,n){e.push(n)}),r(e)},o.prototype.values=function(){var e=[];return this.forEach(function(t){e.push(t)}),r(e)},o.prototype.entries=function(){var e=[];return this.forEach(function(t,n){e.push([n,t])}),r(e)},m.iterable&&(o.prototype[Symbol.iterator]=o.prototype.entries);var b=["DELETE","GET","HEAD","OPTIONS","POST","PUT"];f.prototype.clone=function(){return new f(this)},s.call(f.prototype),s.call(h.prototype),h.prototype.clone=function(){return new h(this._bodyInit,{status:this.status,statusText:this.statusText,headers:new o(this.headers),url:this.url})},h.error=function(){var e=new h(null,{status:0,statusText:""});return e.type="error",e};var g=[301,302,303,307,308];h.redirect=function(e,t){if(g.indexOf(t)===-1)throw new RangeError("Invalid status code");return new h(null,{status:t,headers:{location:e}})},e.Headers=o,e.Request=f,e.Response=h,e.fetch=function(e,t){return new Promise(function(n,r){function o(){return"responseURL"in i?i.responseURL:/^X-Request-URL:/m.test(i.getAllResponseHeaders())?i.getResponseHeader("X-Request-URL"):void 0}var a;a=f.prototype.isPrototypeOf(e)&&!t?e:new f(e,t);var i=new XMLHttpRequest;i.onload=function(){var e={status:i.status,statusText:i.statusText,headers:p(i),url:o()},t="response"in i?i.response:i.responseText;n(new h(t,e))},i.onerror=function(){r(new TypeError("Network request failed"))},i.ontimeout=function(){r(new TypeError("Network request failed")); },i.open(a.method,a.url,!0),"include"===a.credentials&&(i.withCredentials=!0),"responseType"in i&&m.blob&&(i.responseType="blob"),a.headers.forEach(function(e,t){i.setRequestHeader(t,e)}),i.send("undefined"==typeof a._bodyInit?null:a._bodyInit)})},e.fetch.polyfill=!0}}("undefined"!=typeof self?self:this)}]));